Une petite molécule semble prometteuse à un stade précoce pour réparer les dommages causés à la gaine de myéline

Une petite molécule semble prometteuse à un stade précoce pour réparer les dommages causés à la gaine de myéline

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Lorsqu'elles sont traitées avec un nouvel inhibiteur de la fonction protéique appelé ESI1, des souris qui imitent les symptômes de la sclérose en plaques (SEP) et des cellules cérébrales humaines préparées en laboratoire ont toutes deux démontré leur capacité à régénérer les revêtements vitaux de myéline qui protègent la fonction saine des axones.

Cette avancée, publiée dans Cellulesemble surmonter les difficultés qui ont longtemps fait échouer les tentatives précédentes visant à inverser une forme de lésion nerveuse qui prive les personnes atteintes de SEP du contrôle moteur et émousse progressivement les fonctions cognitives de nombreuses personnes à mesure qu'elles vieillissent.

“Actuellement, il n'existe aucun traitement efficace pour inverser les dommages causés à la myéline dans les maladies démyélinisantes dévastatrices telles que la SEP”, déclare l'auteur correspondant Q. Richard Lu, Ph.D., expert en recherche sur le cerveau à l'hôpital pour enfants de Cincinnati. “Ces résultats sont importants car ils offrent de nouvelles voies de traitement qui pourraient potentiellement déplacer l'orientation thérapeutique de la simple gestion des symptômes vers la promotion active de la réparation et de la régénération de la myéline.”

Favoriser la guérison en éliminant un obstacle

Un élément essentiel à l’origine de ces nouvelles découvertes a été l’observation que les régions cérébrales endommagées par la SEP possédaient toujours un type de cellule nécessaire à la réparation des dommages causés à la myéline, mais que la maladie active d’autres types de cellules et des signaux qui combinent leurs forces pour faire taire la fonction de réparation.

Ces cellules utiles du cerveau, appelées oligodendrocytes, sont responsables de la production de gaines de myéline qui s'enroulent autour de parties en forme de câble de cellules nerveuses appelées axones, un peu comme l'isolation plastique autour d'un fil. Lorsque la myéline protectrice est endommagée, que ce soit par une maladie ou par l’usure du temps, la signalisation nerveuse est perturbée. Selon l'endroit où mènent les nerfs endommagés, les perturbations peuvent affecter le mouvement, la vision, la pensée, etc.

Essentiellement, l’équipe de recherche a trouvé un moyen de réactiver le processus de réparation inhibé, libérant ainsi les oligodendrocytes (OL) de faire leur travail.

Identifier les changements génétiques et les signaux impliqués dans le processus de réparation et trouver un composé à petites molécules capable d'inverser le processus de réparation était une entreprise complexe. Le projet, qui a duré plus de cinq ans, a impliqué quatre co-auteurs premiers et 29 co-auteurs collaborateurs du Cincinnati Children's, de l'Université de Cincinnati et de 14 autres institutions, dont des universités d'Australie, de Chine, d'Allemagne, d'Inde, de Singapour et du Royaume-Uni.

Parmi les principales conclusions de l'équipe :

Identifier le mécanisme empêchant la production de myéline dans la SEP

L'analyse des tissus d'autopsie stockés a révélé que les OL dans les lésions de SEP manquaient d'une marque d'histone activatrice appelée H3K27ac, tout en exprimant des niveaux élevés de deux autres marques d'histone répressives H3K27me3 et H3K9me3 associées à l'activité du gène inhibant.

Trouver un composé qui peut inverser le silence

L’équipe de recherche a parcouru une bibliothèque de centaines de petites molécules connues pour cibler des enzymes susceptibles de modifier l’expression des gènes et d’influencer les OL inhibées. L’équipe a déterminé que le composé ESI1 (epigenetic-silencing-inhibitor-1) était près de cinq fois plus puissant que tous les autres composés envisagés.

Le composé a triplé les niveaux de la marque d'histone H3K27ac souhaitée dans les OL tout en réduisant considérablement les niveaux des deux marques d'histone répressives. De plus, la recherche révèle une nouvelle façon dont ESI1 favorise la création de centres de régulation spéciaux sans membrane connus sous le nom de « condensats biomoléculaires » au sein du noyau cellulaire qui contrôlent les niveaux de graisse et de cholestérol.

Ces centres agissent comme des points centraux pour stimuler la production de graisses essentielles et de cholestérol nécessaires à la fabrication de la myéline, un composant crucial des fibres nerveuses.

Démontrer les avantages chez les souris et les tissus humains cultivés en laboratoire

Chez les souris vieillissantes et chez les souris imitant la SEP, le traitement ESI1 a déclenché la production de gaine de myéline et amélioré la fonction neurologique perdue. Les tests comprenaient le suivi de l’activation des gènes, la mesure des nouvelles gaines microscopiques de myéline entourant les axones et l’observation que les souris traitées étaient plus rapides à naviguer dans un labyrinthe aquatique.

Ensuite, l’équipe a testé le traitement sur des cellules cérébrales humaines cultivées en laboratoire. L’équipe a utilisé un type d’organoïde cérébral, les organoïdes de myéline, qui est beaucoup plus simplifié qu’un cerveau complet mais qui produit néanmoins des cellules myélinisantes complexes. Lorsque les organoïdes ont été exposés à ESI1, le traitement a étendu la gaine de myéline des cellules myélinisantes, rapporte l'étude.

Implications et prochaines étapes

La SEP est la plus courante et la plus connue parmi plusieurs maladies neurodégénératives majeures. Les nouvelles découvertes pourraient déclencher une nouvelle approche pour mettre fin aux effets dégénératifs de ces conditions, dit Lu.

Le traitement de régénération de la myéline pourrait également être utile aux personnes qui se remettent de lésions cérébrales et médullaires.

Mais l’implication la plus importante de l’étude est la possibilité d’utiliser ESI1, ou des composés similaires, pour aider à ralentir, voire inverser les pertes cognitives qui surviennent souvent au cours du vieillissement. De nombreuses études ont montré que la perte de myéline joue un rôle dans la perte des fonctions cognitives liée à l'âge, explique Lu.

Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si des essais cliniques sur l’homme peuvent être lancés pour évaluer ESI1 en tant que traitement potentiel. Par exemple, les effets d'ESI1 peuvent devoir être modulés en ajustant la dose et la durée du traitement ou en utilisant une « thérapie pulsée » pendant des fenêtres horaires spécifiques. Des études plus approfondies sont également nécessaires pour déterminer si des composés encore plus efficaces que l’ESI1 pourraient être conçus à partir de zéro.

“Cette étude est un début”, déclare Lu. “Avant de découvrir ESI1, la plupart des scientifiques pensaient que l'échec de la remyélinisation dans la SEP était dû au développement bloqué des précurseurs. Nous montrons maintenant une preuve de concept selon laquelle l'inversion de l'activité de désactivation des OL présentes dans le cerveau endommagé peut permettre la régénération de la myéline.”

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