Vulnérabilité dans la réponse immunitaire contre les métastases découverte

Les scientifiques dirigés par Sabine Taschner-Mandl, Ph.D., St. Anna Children’s Cancer Research Institute, et Nikolaus Fortelny, Ph.D., Université Paris Lodron de Salzbourg, sont les premiers à analyser les métastases de la moelle osseuse des tumeurs infantiles du système nerveux système utilisant une analyse de séquençage unicellulaire moderne. Il s’avère que les cellules cancéreuses empêchent les cellules de leur environnement de combattre la tumeur, un processus qui pourrait être inversé avec des médicaments. Les conclusions ont été publiées dansCommunication Nature.

Le neuroblastome est la tumeur solide la plus fréquente chez les nourrissons et les jeunes enfants. Malgré l’amélioration constante des options thérapeutiques, plus de la moitié des patients atteints d’une forme très agressive (neuroblastome à haut risque) souffrent encore de rechutes. “Nous avons spécifiquement étudié les métastases de la moelle osseuse car les récidives y prennent souvent naissance. Les cellules tumorales semblent manipuler leur environnement pour qu’il soutienne leur croissance au lieu de les combattre”, explique Sabine Taschner-Mandl, responsable du groupe de biologie des tumeurs au St. Anna Children’s. Institut de recherche sur le cancer (St. Anna CCRI).

Comment les cellules cancéreuses manipulent leurs cellules voisines

L’étude récemment publiée a donc examiné l’architecture cellulaire et la communication cellule-cellule des métastases de neuroblastome de deux sous-types génétiques majeurs (amplification MYCN ou mutations ATRX) et celles sans de tels changements en utilisant la transcriptomique et l’épigénomique unicellulaires. “Jusqu’à présent, seules les tumeurs primaires ont été étudiées avec autant de détails, mais pas les métastases de neuroblastome”, déclare Irfete Fetahu, Ph.D., co-premier auteur ainsi que co-auteur correspondant de l’étude et post-doc dans le groupe de biologie des tumeurs. .

L’équipe a examiné plus en détail l’interaction des cellules tumorales métastatiques avec les cellules saines de la moelle osseuse. “Nous avons développé des algorithmes qui nous ont permis d’analyser différentes cellules de la moelle osseuse ainsi que de modéliser leurs interactions”, a déclaré Fortelny, responsable du groupe Computational Systems Biology, Université Paris Lodron de Salzbourg.

“Notre analyse a montré que certaines cellules, appelées monocytes, réagissent aux envahisseurs indésirables. Au cours de cela, elles favorisent les processus de croissance et libèrent des cytokines qui stimulent la croissance tumorale”, explique Fetahu. Fait intéressant, des recherches au niveau épigénétique ont montré que bien que les monocytes du microenvironnement tumoral soient activés pour attaquer les cellules cancéreuses, ils sont incapables de répondre de manière appropriée à ces signaux. “Ces monocytes reçoivent des messages contradictoires. En conséquence, ils ne sont plus capables de combattre la tumeur”, a déclaré Fetahu.

La communication entre les cellules du neuroblastome et la moelle osseuse ou les monocytes est en grande partie régulée par les protéines MK (midkine), MIF (facteur inhibiteur de la migration des macrophages) et les molécules associées. Les voies de signalisation contrôlées par ces protéines sont régulées positivement dans les cellules immunitaires. “Les médicaments ciblant MK et MIF perturbent cette interaction pathologique et sont actuellement à l’étude. Grâce à une inhibition sélective, il pourrait être possible de ramener ces monocytes pathologiquement modifiés à leur état d’origine”, explique Taschner-Mandl.

Les métastases agissent différemment

Les scientifiques ont également découvert que la plasticité cellulaire, c’est-à-dire la capacité des cellules à changer en fonction des influences environnementales, est conservée pendant la métastase. De plus, l’expression génique des cellules tumorales métastatiques dépend du sous-type génétique du neuroblastome. Par exemple, les cellules de neuroblastome qui ont une amplification MYCN ne changent que légèrement lorsqu’elles métastasent de la tumeur primaire à la moelle osseuse, tandis que les cellules tumorales avec mutation ATRX présentent des différences prononcées lors de la métastase.

“La génétique de la tumeur conduit à des signaux caractéristiques et donc à des modifications très spécifiques du microenvironnement de la moelle osseuse, qui s’expriment dans des signatures individuelles”, explique Taschner-Mandl. “Cela pourrait expliquer pourquoi les patients atteints de neuroblastome avec des mutations ATRX répondent souvent mal au traitement.”

Fourni par St. Anna Children’s Cancer Research Institute