Alzheimer : les scientifiques découvrent des biomarqueurs précoces qui pourraient prédire l'apparition

Alzheimer : les scientifiques découvrent des biomarqueurs précoces qui pourraient prédire l’apparition

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  • De nouvelles recherches ont identifié des protéines sanguines microscopiques qui prédisent la susceptibilité à la démence.
  • Ces biomarqueurs sont liés à l’homéostasie neuronale – la capacité du cerveau à rester en bonne santé.
  • Les changements dans ces biomarqueurs annoncent des changements dans l’état cognitif et peuvent être une future cible pour la thérapie.

D’ici 2050, 13,5 millions de personnes aux États-Unis vivront avec la maladie d’Alzheimer à moins qu’un diagnostic et un traitement précoces ne retardent l’apparition de la maladie. Le traitement actuel est centré sur le ralentissement de la progression de la maladie.

Dans la revue EMBO Molecular Medicine, les scientifiques ont révélé cette semaine que les nucléotides microscopiques circulants – des acides aminés assemblés qui se lient directement aux acides ribonucléiques messagers (ARNm) – peuvent identifier un déséquilibre cellulaire dans le cerveau. Ces nucléotides, appelés microARN, sont des protéines sanguines faciles à mesurer qui peuvent identifier le risque précoce de la maladie d’Alzheimer.

Le rôle de ces microARN dans la direction des ARNm pour protéger le cerveau de l’inflammation signifie que les cibler pour la thérapie pourrait inhiber les dommages cellulaires dans le cerveau et retarder l’apparition de la démence.

Verna R. Porter, MD, a commenté les aspects essentiels de cette recherche pour Medical News Today. Le Dr Porter est neurologue et directeur des programmes pour la démence, la maladie d’Alzheimer et les troubles neurocognitifs au Providence Saint John’s Health Center de Santa Monica, en Californie.

« La maladie d’Alzheimer est généralement diagnostiquée à un stade relativement avancé/symptomatique de la maladie avec un biomarqueur/une pathologie moléculaire relativement avancé – par exemple, le dépôt d’amyloïde dans le cerveau est déjà bien établi. Le problème est qu’au moment où la maladie est diagnostiquée, les traitements actuels ont été essentiellement inefficaces en termes de modification de la maladie.

– Dr Verna R. Porter

Avant et après

Les changements moléculaires du cerveau liés à la maladie d’Alzheimer surviennent souvent de nombreuses années avant que les personnes touchées ne manifestent des symptômes cliniques. Par conséquent, ces chercheurs ont conçu un modèle pour comparer les résultats des biomarqueurs chez les adultes en bonne santé avec ceux des personnes présentant un déclin cognitif.

Dans une étude à multiples facettes, basée sur les similitudes entre la neurophysiologie humaine et murine, les chercheurs ont évalué les jeunes âgés de moins de 30 ans pour la fonction cognitive. Ensuite, ils ont identifié des microARN présents dans le sang qui correspondaient à leur fonction cognitive. Enfin, les scientifiques ont lié ces microARN à des ARNm plus gros associés au déclin cognitif.

Une fois ce lien établi, les chercheurs ont étudié les microARN en tant que biomarqueurs possibles du déclin cognitif précoce.

‘Des souris et des hommes’

Les souris vieillissantes peuvent développer un déclin cognitif, similaire à celui des humains. Par conséquent, les chercheurs ont conçu une expérience de suivi mesurant ces mêmes biomarqueurs chez des souris saines et vieillissantes. Les scientifiques pouvaient désormais étudier « l’avant et l’après » de ces biomarqueurs microARN, en recherchant leur présence dans le sang à la fois des souris en bonne santé et de celles qui présentaient un déclin cognitif.

Le Dr Islam, le professeur Fischer et leurs collègues du Centre allemand des maladies neurodégénératives et du Centre médical universitaire de Göttingen, en Allemagne, ont découvert sept microARN fréquemment liés au déclin cognitif lié à l’âge chez la souris. Ils ont ensuite corrélé ces microARN à leurs fonctions connues dans les gènes humains, que des études d’association à l’échelle du génome (GWAS) avaient identifiées.

Les scientifiques ont comparé leurs résultats de microARN de souris avec les 709 gènes humains liés à la fonction cognitive chez des individus en bonne santé. Trois microARN qui régulent les gènes chez les souris atteintes de troubles cognitifs ont été liés à plusieurs reprises à des gènes cruciaux dans la fonction cognitive humaine.

Pour étayer davantage leurs résultats, les chercheurs ont imposé les trois microARN à des cultures cellulaires de l’hippocampe murin, une partie du cerveau responsable de la mémoire. Ils ont confirmé qu’une expression accrue de ces trois microARN (ARNm directeurs) dans la culture cellulaire altère la fonction et la plasticité neuronales – la capacité des nerfs à se modifier en réponse à l’expérience et aux blessures.

Les scientifiques ont ensuite mesuré directement les trois microARN présents dans le cerveau de souris atteintes de troubles cognitifs et ont trouvé des niveaux élevés. Enfin, ils ont comparé leurs résultats à ceux d’études antérieures, liant provisoirement ces microARN à la neuroinflammation et au stress cellulaire. Le Dr Porter a résumé :

« Ces chercheurs ont noté que les microARN circulants sont liés à la fonction cognitive chez les individus jeunes/en bonne santé. À l’aide de modèles murins, ces chercheurs ont identifié des « signatures de trois microARN circulants » dans le sang, qui sont augmentées chez les patients atteints de troubles cognitifs légers (MCI) et suggèrent un risque accru de conversion future de MCI en [Alzheimer’s disease]. “

Des hommes et des souris

Chez la souris, des niveaux élevés des trois microARN étaient en corrélation avec le déclin cognitif. Mais est-il possible d’extrapoler ces résultats à l’homme ? Et la quantité des trois microARN pourrait-elle prédire une déficience cognitive avant l’apparition des signes cliniques de démence ?

Les chercheurs ont étudié des participants de différents groupes d’âge dans des contextes transversaux. Tout d’abord, ils ont analysé le plasma d’individus atteints de MCI. En comparaison avec les personnes cognitivement saines, les personnes vivant avec le MCI présentaient des niveaux significativement accrus de microARN.

Les scientifiques se sont demandé si les trois microARN étaient plus élevés chez les personnes atteintes de MCI qui développent la maladie d’Alzheimer. En analysant des échantillons de sang antérieurs, ils ont appris que les personnes ayant des niveaux plus élevés des trois microARN étaient plus susceptibles de passer d’un MCI stable à la maladie d’Alzheimer que celles ayant des niveaux inférieurs.

Ils ont également mesuré les microARN dans le liquide céphalo-rachidien des personnes vivant avec le MCI et ont trouvé des niveaux significativement élevés.

En proposant des mécanismes possibles chez l’homme, les chercheurs ont étudié des cultures de cellules cérébrales humaines, en les traitant avec les trois microARN. Semblables aux cultures de cellules cérébrales de souris précédemment étudiées, ils ont constaté une diminution de la fonction synaptique neuronale et une augmentation du stress cellulaire.

Alors, pouvons-nous intervenir dans la fonction de ces trois microARN élevés et inverser les dommages aux cellules cérébrales ?

La réponse est “peut-être”. Pour tester cela, les scientifiques ont développé un inhibiteur de chacun des trois microARN. Ils ont injecté les trois inhibiteurs de microARN (anti-miR) à des souris atteintes d’une pathologie semblable à la maladie d’Alzheimer, constatant que cela améliorait les performances des animaux dans les stratégies d’apprentissage dépendantes de l’hippocampe, telles que s’échapper d’un labyrinthe aquatique.

« L’espoir thérapeutique est qu’en ciblant ces premiers biomarqueurs de la maladie (c.

– Dr Verna R. Porter

Les chercheurs reconnaissent que de nombreux autres facteurs de risque complexes jouent probablement un rôle dans la maladie d’Alzheimer. Pour cette raison, une thérapie très efficace peut nécessiter la régulation de plusieurs processus moléculaires.

Pourquoi les traitements sont-ils si insaisissables ?

MNT a demandé au Dr Porter pourquoi les traitements contre l’apparition de la maladie d’Alzheimer étaient si insaisissables. Le Dr Porter a décrit comment les chercheurs ont rigoureusement étudié un dépôt de protéine dans le cerveau, appelé bêta-amyloïde, comme cause potentielle de la maladie d’Alzheimer. Il semble que l’accumulation de bêta-amyloïde dans le cerveau puisse interférer avec la communication entre les cellules cérébrales chez les personnes vivant avec la maladie d’Alzheimer. Elle a raconté :

« De nombreux efforts de recherche ont été consacrés à l'”hypothèse de la cascade amyloïde” de [Alzheimer’s disease] pathologie. Les nombreux échecs des essais cliniques, utilisant diverses interventions thérapeutiques anti-amyloïdes, ont été très décevants […]. Il a été suggéré que les nombreux essais cliniques ayant échoué qui se sont largement concentrés sur les dépôts bêta-amyloïdes [indicate] que la bêta-amyloïde n’est peut-être pas le principal moteur de la maladie. »

« Au lieu de cela, (le) dépôt de bêta-amyloïde dans le cerveau peut être une réponse biologique à un autre déclencheur potentiel. De ce point de vue, les dépôts de bêta-amyloïde représenteraient des cicatrices résiduelles (séquelles) – comme la cicatrice qui scelle une plaie, plutôt que le processus moteur principal de la maladie. Il se peut que les thérapies anti-amyloïdes soient simplement administrées trop tard dans la progression de la maladie.

“De nouvelles recherches examinent plus largement d’autres facteurs potentiels de la maladie, tels que le dépôt de protéine tau, et le rôle préventif potentiel des modifications du mode de vie – par exemple, l’alimentation, la nutrition, l’exercice, le sommeil et les suppléments appropriés – comme un autre moyen potentiel en avant dans la prévention de la maladie.

Tau est une protéine impliquée dans la stabilisation des cellules du cerveau. Chez certaines personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, elle est dysfonctionnelle, provoquant des « enchevêtrements neurofibrillaires » et perturbant la communication synaptique entre les neurones.

L’avenir de cette recherche

Le résultat le plus prometteur de la nouvelle étude est que les trois microARN semblent être un biomarqueur approprié et peu invasif. Ils sont également faciles à mesurer dans des échantillons de sang de routine, même dans une piqûre au doigt. De plus, les données soutiennent que ce test de signature à trois microARN pourrait être une première étape pour aider à détecter les personnes à risque de maladie cognitive.

Pour les personnes vivant avec un déclin cognitif, la détection précoce peut augmenter leurs chances de réussite d’une intervention thérapeutique avec un traitement existant ou de futures nouvelles approches basées sur l’ARN ciblant la signature à trois microARN.

En conclusion, le Dr Porter a fait remarquer à MNT :

« Actuellement, il existe un besoin urgent de biomarqueurs moléculaires peu invasifs, capables de détecter un individu à risque de développer une maladie, et [able to] détecter les biomarqueurs de la maladie le plus tôt possible, même dans le cadre de pathologies multiples, par exemple, la maladie d’Alzheimer « mixte » et la pathologie vasculaire. L’espoir est que des approches simples, comme un test sanguin, pourraient être applicables dans le contexte des approches de dépistage de routine avec le [aim] d’identifier les personnes à risque de développer la maladie d’Alzheimer, qui pourraient ensuite subir d’autres évaluations diagnostiques/confirmatoires.

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