L'équipe développe un biomarqueur fluide pour la détection précoce de la sclérose latérale amyotrophique et de la démence frontotemporale
Deux maladies progressivement dégénératives, la sclérose latérale amyotrophique (SLA, communément appelée maladie de Lou Gehrig) et la démence fronto-temporale (DFT, récemment dans l'actualité avec les diagnostics de l'acteur Bruce Willis et de l'animatrice de talk-show Wendy Williams), sont liées par plus que le fait qu’ils endommagent tous deux les cellules nerveuses essentielles au fonctionnement normal – le premier affectant les nerfs du cerveau et de la moelle épinière entraînant une perte de mouvement, le second érodant les régions du cerveau contrôlant la personnalité, le comportement et le langage.
Des études de recherche ont montré à plusieurs reprises que chez les patients atteints de SLA ou de FTD, la fonction de la protéine 43 de liaison à l'ADN TAR, plus communément appelée TDP-43, est corrompue. Lorsque cela se produit, des morceaux de matériel génétique appelé acide ribonucléique (ARN) ne peuvent plus être correctement assemblés pour former les instructions codées nécessaires pour diriger la fabrication d’autres protéines nécessaires à la croissance et au fonctionnement sains des nerfs.
Les brins d'ARN sont criblés de séquences de code erronées appelées « exons cryptiques » qui affectent plutôt des protéines considérées comme associées à un risque accru de développement de la SLA et de la FTD.
Jusqu'à présent, on ne savait pas si cette anomalie survenait tôt ou tard dans l'évolution clinique de la SLA et de la DFT. Dans une étude parue dans la revue Médecine naturelleles chercheurs de Johns Hopkins Medicine racontent comment ils ont répondu à cette question longuement réfléchie.
“Nous avons développé une méthode pour localiser une protéine spécifique liée à un exon cryptique, un facteur de croissance de type 2 dérivé de l'hépatome. [HDGFL2]qui est associée à la perte de la fonction du TDP-43 », explique l'auteur principal de l'étude, Philip Wong, Ph.D., professeur de pathologie et de neurosciences à la faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins. « Ce faisant, nous pensons que nous avons découvert un biomarqueur qui pourrait potentiellement être utilisé pour détecter la SLA et la FTD à leurs premiers stades, avant même l'apparition des symptômes.
La chasse au biomarqueur a commencé lorsque les chercheurs ont identifié pour la première fois des protéines cryptiques liées à un exon associées à la perte de fonction du TDP-43. Ensuite, en utilisant des fragments de ces protéines appelées peptides cryptiques, ils ont créé des anticorps monoclonaux (fabriqués en laboratoire) spécifiques à chacune d’entre elles. Placés dans des échantillons de sang ou de liquide céphalorachidien (le liquide protecteur qui entoure le cerveau et le système nerveux central) des patients, les anticorps monoclonaux rechercheront et se verrouilleront uniquement les peptides cryptiques pour lesquels ils ont été conçus, rendant ces protéines détectables.
“De tous les peptides cryptiques pour lesquels nous avons fabriqué des anticorps monoclonaux, celui qui a le mieux fonctionné était celui conçu pour la protéine cryptique HDGFL2”, explique l'auteur principal de l'étude, Katie Irwin, MD/Ph.D. étudiant à la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins. “Nous avons utilisé cet anticorps monoclonal pour développer un test de détection extrêmement sensible de la protéine cryptique HDGFL2 dans les fluides corporels.”
Après avoir validé leur méthode de détection en laboratoire, les chercheurs l'ont utilisée pour analyser des échantillons de sang et de liquide céphalo-rachidien provenant de trois collections différentes, regroupant des personnes atteintes des formes les plus courantes de SLA familiale (génétique) et de DFT liées à une mutation du gène C9orf72, sporadique. (non définies comme génétiques) de SLA et de FTD, et des témoins sains. Les collections contenaient également des échantillons de biofluides provenant de patients atteints de SLA et de FTD avant leur diagnostic, ce qui signifie que les chercheurs pouvaient rechercher le HDGFL2 cryptique aux stades présymptomatiques et symptomatiques de la maladie.
“Notre test a détecté du HDGFL2 cryptique dans les stades présymptomatiques de patients génétiquement prédisposés à la SLA et à la FTD, et qui devaient développer ces maladies, ce qui confère à la méthode une crédibilité en tant que biomarqueur préclinique potentiel pour prédire le risque de SLA et de FTD.” dit Irwin. “Et nous avons découvert que le test pouvait également détecter des niveaux élevés de HDGFL2 cryptique dans les liquides provenant de personnes présentant des cas de maladie sporadiques pour lesquels aucun antécédent familial de SLA ou de FTD n'était connu.”
Wong dit que le fait de disposer d'un biomarqueur capable de détecter le HDGFL2 cryptique dans les biofluides de patients présymptomatiques leur permet de comparer ses résultats à ceux d'un biomarqueur établi pour la SLA et la FTD.
“Le biomarqueur actuel de la SLA et de la DFT recherche les composants structurels du système nerveux central [brain and spinal cord] des nerfs appelés neurofilaments qui sont excrétés dans les biofluides, mais seulement après que les symptômes commencent à apparaître », explique Wong. « Si nous l'utilisons ainsi que notre biomarqueur cryptique HDGFL2 pour déterminer à la fois la SLA et la DFT présymptomatiques et symptomatiques, nous pouvons cartographier l'évolution de ces maladies et mieux comprendre chacune de leurs étapes.
Wong affirme que ces connaissances pourraient aider à orienter les patients vers des essais cliniques pour de nouveaux traitements contre la SLA et la DFT plus tôt et « à un moment où cela pourrait réellement faire une différence ».
Irwin dit qu'elle et ses collègues rassemblent des échantillons de biofluides du monde entier provenant de patients atteints de FTD, de SLA génétique et de SLA sporadique.
“Nous espérons soutenir l'efficacité, la fiabilité et la sensibilité de notre biomarqueur en le testant sur des milliers d'échantillons de patients et, une fois validé, encourager son utilisation comme outil clinique”, déclare-t-elle. “Nous prévoyons également d'explorer l'utilisation de notre biomarqueur pour déterminer l'efficacité des thérapies dans les cas précliniques de SLA et de FTD en recherchant des réductions des niveaux cryptiques de HDGFL2 et la restauration de la fonction TDP-43 après le traitement.”
Avec Wong et Irwin, les membres de l'équipe d'étude de Johns Hopkins Medicine sont Kyra Bowden, Kerstin Braunstein, Koping Chang, Pei Jasin, Jonathan Ling, Abhay Moghekar, Esther Oh, Irika Sinha, Bryan Traynor et Juan Troncoso. Les autres membres de l'équipe sont Dan Bartlett et Denitza Raitcheva de Biogen, James Berry et Mark Garret du Massachusetts General Hospital et Timothy Miller de la Washington University School of Medicine à St. Louis.
