Maladie d’Alzheimer : les mécanismes cérébraux à l’origine de l’apathie

Des chercheurs explorent le lien entre la perte de motivation et la maladie d’Alzheimer. Jonathan Knowles/Getty Images

• Les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer (MA) présentent également des symptômes neuropsychiatriques tels que l’apathie, en plus de déficits de la fonction cognitive.
• Une étude récente chez la souris a découvert un mécanisme qui pourrait expliquer les symptômes de l’apathie dans la MA.
• Ces résultats pourraient éclairer le développement de traitements pour les symptômes neuropsychiatriques associés à la MA.

Une nouvelle étude chez la souris suggère que les symptômes d’apathie observés dans la MA pourraient être causés par l’expression anormale d’un récepteur du neurotransmetteur glutamate dans une région du cerveau associée à la motivation.

Notamment, les déficits dans les comportements motivés pourraient être inversés en utilisant un bloqueur pour le récepteur, suggérant que ce récepteur pourrait être ciblé pour traiter les symptômes neuropsychiatriques susmentionnés.

Les nouveaux résultats sont publiés dans la revue Molecular Psychiatry

Perte de synapses

Les déficits des fonctions cognitives, y compris la mémoire, l’apprentissage et les fonctions exécutives, sont des caractéristiques de la MA. On pense que ces déficits cognitifs sont associés à l’accumulation de la protéine amyloïde-β (Aβ) sous forme de plaques dans le cerveau.

Les plaques Aβ sont constituées de chaînes de sous-unités protéiques répétitives appelées monomères Aβ. Ces monomères Aβ s’agrègent pour former de courtes chaînes appelées oligomères, qui s’assemblent ensuite pour former des fibrilles et éventuellement des plaques insolubles.

Les scientifiques considéraient auparavant les plaques Aβ comme le facteur causal sous-jacent au développement de la MA. Cependant, des études récentes suggèrent que les oligomères Aβ solubles sont plus toxiques et pourraient être principalement responsables de dommages aux cellules cérébrales ou aux neurones.

Le déclin de la fonction cognitive dans la MA est associé à la perte des synapses, qui sont des points de contact entre les neurones où la transmission d’informations se produit d’un neurone à l’autre.

Des études ont montré que les oligomères Aβ peuvent entraîner le dysfonctionnement des synapses impliquant le glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau.

Les scientifiques pensent que les oligomères Aβ sont responsables de la surexcitation des synapses glutamatergiques, ce qui conduit à l’entrée excessive d’ions calcium dans les neurones et par la suite à la perte des synapses. Cependant, le mécanisme précis derrière la perte de la synapse glutamatergique reste incertain.

Symptômes neuropsychiatriques dans la MA

En plus du déclin de la fonction cognitive, les personnes atteintes de MA présentent également des symptômes de dépression, d’anxiété et d’apathie ou de manque de motivation. Ces symptômes neuropsychiatriques apparaissent avant que les signes de déficits cognitifs ne se manifestent et s’aggravent au fur et à mesure que la maladie progresse.

Cependant, les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à ces symptômes neuropsychiatriques ne sont pas très clairs. Pour mieux comprendre les mécanismes derrière l’apathie associée à la MA, les auteurs de l’étude se sont concentrés sur le noyau accumbens, qui est une région du cerveau impliquée dans la motivation.

Des études antérieures ont montré une accumulation de plaques Aβ dans le noyau accumbens et son atrophie chez les personnes atteintes de MA. De plus, le noyau accumbens reçoit une entrée excitatrice de plusieurs régions du cerveau, y compris le cortex préfrontal.

Ainsi, les oligomères Aβ pourraient potentiellement conduire à des symptômes d’apathie en provoquant une perte de synapses excitatrices, similaire à celle observée dans les régions cérébrales impliquées dans la cognition.

Expression anormale des récepteurs du glutamate

Les chercheurs ont injecté des oligomères Aβ dans le noyau accumbens de souris. Ils ont découvert que les oligomères Aβ réduisaient la motivation des souris à gagner des récompenses et à contrer les expériences désagréables.

De plus, la réduction de la motivation chez les animaux injectés avec des oligomères Aβ s’est accompagnée d’une augmentation des niveaux d’un sous-type de récepteur du glutamate appelé récepteur AMPA perméable au calcium (CP-AMPA).

Les récepteurs AMPA typiques exprimés dans le cerveau adulte ne permettent pas l’influx de calcium dans les neurones. En revanche, les récepteurs CP-AMPA atypiques permettent l’entrée d’ions calcium et ne sont exprimés qu’au cours du développement ou dans des conditions neurodégénératives dans le cerveau adulte.

Les chercheurs ont découvert que le blocage du récepteur CP-AMPA inversait la baisse de motivation chez les souris injectées avec des oligomères Aβ.

Dans des expériences ultérieures utilisant l’étude de tranches de cerveau, les chercheurs ont découvert que l’augmentation des récepteurs CP-AMPA causée par les oligomères Aβ entraînait la dégénérescence des synapses glutamatergiques dans le noyau accumbens.

En somme, ces résultats suggèrent que les oligomères Aβ ont induit l’expression anormale des récepteurs CP-AMAP dans le noyau accumbens, entraînant la perte de synapses et une motivation réduite.

Nouveau potentiel de traitement

Jusqu’à récemment, les scientifiques pensaient que le récepteur NMDA, un autre type majeur de récepteur du glutamate, était responsable de la perte des synapses dans la MA.

Cependant, les médicaments qui bloquent le récepteur NMDA produisent des effets secondaires inacceptables ou ont eu un succès limité dans la réduction des symptômes de la MA. Cela suggère que le récepteur NMDA n’est peut-être pas la cause principale de la perte synaptique.

La présente étude montre que le blocage du récepteur CP-AMPA pourrait inverser la perte de synapses dans le noyau accumbens et les déficits des comportements motivationnels.

Contrairement au récepteur NMDA, le récepteur CP-AMPA n’est pas exprimé dans le cerveau des adultes en bonne santé et pourrait donc fournir une cible thérapeutique prometteuse pour réduire les symptômes de la MA.

L’auteur principal de l’étude, le Dr Yao-Ying Ma, professeur adjoint de pharmacologie et de toxicologie à l’Université de l’Indiana, a déclaré à Medical News Today : “Parmi un large éventail de symptômes associés à la maladie d’Alzheimer, le dysfonctionnement progressif de la cognition a fait l’objet d’études approfondies”.

“Cependant, le soulagement symptomatique limité chez les patients atteints de MA par les médicaments disponibles démontre un manque de compréhension des substrats neuronaux de la MA, en particulier des symptômes neuropsychiatriques associés à la MA”, a-t-il déclaré.

“[These findings] fournir une nouvelle cible biologique potentielle pour améliorer la qualité de vie des patients atteints de MA, en particulier ceux qui souffrent également de symptômes neuropsychiatriques néfastes.

— Dr Yao-Ying Ma

Le Dr Denis Selkoe, professeur de neurologie à la Harvard Medical School, a noté que ces résultats confirment davantage le rôle des oligomères Aβ, au lieu des plaques, dans le dysfonctionnement synaptique de la MA.

Le Dr Selkoe a déclaré au MNT :

« Cette étude montre que les oligomères Aß modifient la biochimie synaptique de certaines manières dans cette région, et corriger cela est bénéfique. Ceci est une autre preuve que, quelles que soient les synapses, les régions du cerveau et les mécanismes moléculaires spécifiques médiant les effets négatifs des oligomères Aß, il est important d’abaisser les niveaux de ces assemblages synaptotoxiques d’un peptide (Aß) qui est inoffensif dans sa forme monomérique.