Spray nasal d’épinéphrine prêt pour la FDA ; Epi Film fait des progrès

Une alternative sans aiguille à l’auto-injecteur d’épinéphrine a fait un pas en avant crucial avec la Food and Drug Administration des États-Unis.

La FDA a accepté une nouvelle demande de médicament pour un vaporisateur nasal d’épinéphrine, développé par ARS Pharmaceuticals et connu sous le nom de marque “neffy”. Une demande de nouveau médicament est une demande officielle d’une société pharmaceutique pour approuver un nouveau médicament. Il comprend toutes les données cliniques dont une entreprise pense avoir besoin pour approbation.

Les résultats de l’examen de la FDA sont attendus à la mi-2023, déclare Richard Lowenthal, co-fondateur et PDG d’ARS Pharmaceuticals, basé à San Diego. L’épinéphrine est le médicament essentiel pour stopper les réactions allergiques graves. S’il est approuvé, le Neffy serait la “première nouvelle façon d’administrer de l’épinéphrine depuis plus de 30 ans”, déclare Lowenthal.

Dans sa demande, la société demande à la FDA d’approuver une dose de 2 milligrammes (mg) pour une utilisation chez les adultes et les enfants pesant 66 livres ou plus. Cette dose pourrait être répétée une deuxième fois si nécessaire.

La société teste également une dose de 1 mg pour les enfants de moins de 66 livres. Il prévoit de soumettre ces résultats à la FDA à la mi-2023.

Comme le révélera la seconde moitié de cet article, des progrès sont également réalisés avec d’autres produits d’épinéphrine sans aiguille. Cela comprend un film d’épinéphrine qui se dissout sous la langue.

À la recherche d’alternatives aux injecteurs automatiques

Les auto-injecteurs d’épinéphrine sont connus pour être très efficaces pour arrêter l’anaphylaxie, lorsqu’ils sont administrés rapidement. Pourtant, des études montrent que les auto-injecteurs ne sont souvent pas utilisés ou, malgré les symptômes, ils sont administrés après un délai.

Dans une enquête de 2021, des chercheurs de Mount Sinai ont analysé pourquoi les parents allergiques n’utilisaient pas d’auto-injecteur lorsqu’un enfant avait une réaction allergique grave. Les principales raisons comprenaient le fait de ne pas reconnaître les symptômes comme étant suffisamment graves ou de se sentir nerveux à l’idée d’utiliser l’auto-injecteur.

Dans ses recherches, ARS Pharma fournit des données suggérant qu’un spray nasal pourrait aider à surmonter certaines réticences à utiliser l’épinéphrine.

La société a interrogé 200 patients et soignants qui ont utilisé un auto-injecteur d’épinéphrine au cours de l’année écoulée. Quarante pour cent des répondants ont déclaré avoir retardé l’utilisation de l’auto-injecteur de 8,8 minutes en moyenne à partir du moment où les symptômes ont commencé.

Les principales raisons invoquées pour expliquer le retard : incertitude quant à savoir si les symptômes initiaux justifiaient l’utilisation de l’appareil, peur de l’aiguille, recommandation d’aller aux urgences après avoir utilisé l’appareil, préoccupations concernant les effets secondaires potentiels de l’épinéphrine, crainte que l’auto-injecteur ne soit os douloureux ou touché, et la taille de l’appareil.

Lorsqu’on leur a proposé le choix hypothétique d’utiliser un dispositif d’administration sans aiguille à la place, les répondants au sondage ont déclaré qu’ils seraient plus disposés à l’utiliser. Ils ont également dit qu’ils l’utiliseraient plus rapidement.

“Une option sans aiguille pour l’administration d’épinéphrine serait utilisée plus tôt après l’apparition des symptômes et serait perçue comme étant plus facile à utiliser par rapport à un dispositif injectable”, a déclaré la société.

Les enfants et les adultes ont également déclaré qu’ils seraient plus susceptibles de porter le spray nasal. Si elle est approuvée, la société prévoit d’emballer deux neffys dans une boîte. Ensemble, ils mesurent environ 2,5 pouces sur 1,7 pouces dans une poche, soit environ la taille d’un étui pour écouteurs.

Vaporisateur d’épinéphrine : comment fonctionne-t-il ?

Les essais cliniques de produits d’épinéphrine – y compris les différentes marques d’auto-injecteurs – sont menés sur des volontaires sains, et non sur des personnes ayant de véritables réactions allergiques. C’est pour des raisons de sécurité et d’éthique, note le Dr Harold Kim, professeur adjoint de clinique à l’Université McMaster en Ontario, au Canada. (Kim n’est pas impliqué dans la recherche sur les alternatives à l’auto-injecteur.)

Au lieu de cela, lorsqu’ils testent de nouvelles méthodes d’administration d’épinéphrine, les chercheurs mesurent la fréquence cardiaque et la pression artérielle, qui devraient augmenter à mesure que l’épinéphrine est absorbée.

Ils mesurent également la concentration maximale d’épinéphrine dans le sang et le temps qu’il faut pour atteindre le pic.

Les données d’ARS Pharma comprenaient une analyse de 59 participants adultes en bonne santé. Ils ont reçu soit le vaporisateur nasal de 2 mg, soit une injection manuelle de 0,3 mg d’épinéphrine dans le muscle de la cuisse, soit un EpiPen de 0,3 mg.

L’étude a révélé qu’après une dose unique, il fallait 7,5 minutes pour atteindre la concentration maximale dans le sang avec l’EpiPen. Neffy a pris 30 minutes, tandis que l’injection manuelle a pris 45 minutes.

EpiPen avait également la concentration maximale la plus élevée, suivie de neffy, puis d’une injection manuelle. De plus, EpiPen avait également les niveaux de concentration moyens les plus élevés jusqu’à 20 minutes. Mais à partir de 30 minutes, le spray nasal avait des concentrations moyennes plus élevées.

La pression artérielle et la fréquence cardiaque ont augmenté en utilisant les trois méthodes d’administration, mais sont restées élevées plus longtemps avec le neffy.

Les chercheurs disent que l’action de neffy est “dans la gamme des produits d’épinéphrine actuellement approuvés”.

“Ces résultats démontrent que neffy a le potentiel d’être une alternative sûre, efficace et plus pratique pour le traitement d’urgence de… l’anaphylaxie”, a conclu la société.

Spray d’épinéphrine et nez bouché

ARS Pharma a également mené un test similaire chez des personnes atteintes de rhinite allergique. Ils ont découvert qu’avoir le nez bouché en raison d’allergies saisonnières entraînait une absorption plus rapide de l’épinéphrine; le temps jusqu’à la concentration maximale était de 6 minutes. Cependant, le niveau maximal était d’environ 35% inférieur à celui des personnes ayant des voies nasales claires. (La société affirme que cela se situe toujours dans la plage acceptable pour les produits d’épinéphrine approuvés).

En examinant les résultats de l’entreprise, Kim a déclaré que les niveaux globaux d’épinéphrine dans le sang après le spray nasal sont comparables à ceux des auto-injecteurs – bien que cela puisse prendre plus de temps pour y parvenir. “Cela montre que l’approche nasale conduit à de bons niveaux de sérum”, dit-il, notant que le nez est très efficace pour absorber les médicaments.

Cependant, le “pic retardé des niveaux est un peu préoccupant car nous voulons bien sûr traiter l’anaphylaxie immédiatement”.

Et pourtant, si les gens sont plus disposés à utiliser un vaporisateur nasal d’épinéphrine et moins susceptibles de retarder son utilisation, cela pourrait rendre une réponse plus lente moins problématique, ajoute-t-il. “L’énorme avantage de ce médicament est qu’il ne s’agit pas d’une aiguille, et il peut être beaucoup plus facile de convaincre les patients de l’utiliser”, dit-il.

Des recherches antérieures ont montré que les auto-injecteurs mettent environ 5 à 10 minutes pour atteindre la concentration maximale, ce qui correspond à peu près à ce que la recherche d’ARS Pharma a trouvé.

Cependant, Kim, qui est un ancien président de la Société canadienne d’allergie et d’immunologie clinique, dit que certains des résultats sont inattendus. Il a été surpris que l’injection manuelle prenne 45 minutes pour atteindre le pic. L’injection manuelle est la façon dont les services d’urgence administrent l’épinéphrine. “Nous n’avons aucune preuve suggérant qu’un auto-injecteur est meilleur qu’une injection intramusculaire”, note Kim.

Si le vaporisateur nasal est approuvé, il s’attend à ce que les médecins et de nombreuses familles souffrant d’allergies alimentaires veuillent voir des preuves concrètes que le vaporisateur nasal arrête les réactions allergiques graves ainsi que les auto-injecteurs.

Par exemple, il pourrait d’abord essayer le vaporisateur nasal chez les patients ayant de légères réactions lors de provocations alimentaires, jusqu’à ce qu’il soit sûr qu’il fonctionne aussi bien qu’un auto-injecteur.

Dissoudre l’épinéphrine fait des progrès

Une autre alternative à l’épinéphrine sans aiguille progresse également. Aquestive Therapeutics a terminé son essai de phase 2 d’un film d’épinéphrine qui se dissout sous la langue, et les résultats semblent prometteurs.

Dans une étude comparant le film sublingual à 0,3 mg d’EpiPen ou à une injection manuelle de 0,3 mg, ils ont constaté que le temps d’obtention de la concentration maximale était le plus rapide avec le film dissolvant à 12 minutes. L’EpiPen a pris 22 minutes, tandis que l’injection manuelle a pris 45 minutes. (Kim dit qu’il peut y avoir une variabilité dans les temps de réponse de l’épinéphrine, c’est pourquoi les allergologues veulent que nous en ayons assez rapidement en cas d’anaphylaxie.)

“Là où nous pensons que notre produit brille vraiment, c’est que vous obtenez beaucoup d’absorption très rapidement. Notre temps médian pour atteindre le pic de concentration est de 12 minutes. Nous pensons que c’est la chose la plus critique dans cet état pathologique particulier, car vous essayez d’arrêter la cascade », déclare Dan Barber, PDG de la société basée à Warren, dans le New Jersey.

Aquestive prévoit de lancer son essai de phase 3 à la fin de l’été 2023, avec des plans pour l’achever à la mi-2024, et le soumettre pour approbation en 2025.

Pour l’essai de phase 3, la FDA a demandé à Aquestive de comparer son film à EpiPen, ainsi qu’à deux autres marques d’auto-injecteurs. «Nous nous sentons définitivement positifs. Nous pensons que c’était un pas en avant important et nous pensons que cela nous rapproche encore plus de notre dépôt », dit-il.

“La FDA semble s’être engagée à proposer un produit de livraison alternatif ou plusieurs produits de livraison alternatifs, ce qui est rafraîchissant”, déclare Barber.

Candidat en vaporisateur nasal UTULY

Un autre concurrent dans la catégorie de l’épinéphrine sans aiguille est le vaporisateur nasal UTULY de Bryn Pharma. L’automne dernier, la société de Caroline du Nord a rapporté une étude comparative positive pour son vaporisateur nasal d’épinéphrine UTULY à 6,6 mg par rapport à l’EpiPen à 0,3 mg.

Dans ses recherches les plus récentes, la société rapporte que deux doses de spray nasal – un total de 13,2 mg d’épinéphrine – testées sur 100 volontaires sains ont atteint des concentrations maximales supérieures à celles de l’auto-injecteur. La concentration maximale a également été atteinte plus rapidement.

Les données ont été révélées dans une affiche de dernière minute qui sera présentée lors de la réunion 2023 de l’American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI) à San Antonio.

Bryn semble également confiant pour passer à un examen par la FDA. « Nos découvertes nous ont donné la confiance nécessaire pour aller de l’avant dans le processus réglementaire », déclare le PDG David Dworaczyk, PhD.

Lecture connexe :
Anaphylaxie mais pas d’épinéphrine : une épidémie d’hésitation
Tout sur l’épinéphrine, avec ER Dr Julie Brown
À 30 000 pieds, pourquoi nous ne pouvons pas compter sur des flacons d’épinéphrine dans un avion