Cartographier le développement des cellules immunitaires anti-infectieuses
Le système immunitaire protège le corps des envahisseurs, tels que les bactéries, les virus ou les tumeurs, grâce à son réseau complexe de protéines, de cellules et d’organes. Des cellules immunitaires spécialisées, appelées cellules T cytotoxiques, peuvent se développer en cellules effectrices à courte durée de vie qui tuent les cellules infectées ou cancéreuses dans notre corps.
Une petite partie de ces cellules effectrices restent après une infection et deviennent des cellules mémoire à plus longue durée de vie, qui “se souviennent” des infections et réagissent lorsque les infections réapparaissent. Mais on savait peu de choses sur ce qui influence les lymphocytes T cytotoxiques à se transformer en ces sous-types de lymphocytes T effecteurs et mémoire.
Aujourd’hui, la professeure de l’Institut Salk Susan Kaech et la professeure agrégée Diana Hargreaves ont découvert qu’un complexe protéique appelé cBAF peut ouvrir ou fermer des “portes” génétiques pour contrôler le destin des lymphocytes T. L’étude, publiée dans Immunitééclaire la façon dont les lymphocytes T combattent et se souviennent des infections et ouvre la voie au développement de vaccins et de traitements anticancéreux plus efficaces.
“Nous avons montré comment les lymphocytes T se transforment en sous-types spécialisés au cours d’une infection et ce qui se passe lorsqu’ils perturbent le schéma génétique. Sans ce schéma génétique, les lymphocytes T pourraient ne pas être en mesure de résoudre ou de se souvenir des infections, ou pourraient éventuellement devenir cancéreux, comme que nous voyons dans le lymphome à cellules T », explique Kaech, auteur principal et co-auteur correspondant, directeur du Centre NOMIS d’immunobiologie et de pathogenèse microbienne et titulaire de la chaire NOMIS.
« Découvrir que le complexe protéique cBAF est essentiel dans la création de différents sous-types de lymphocytes T ouvre de nouvelles questions, comme pouvons-nous contrôler ce processus pour optimiser la fonction des cellules immunitaires pour la thérapeutique du cancer ?
La question de savoir comment les lymphocytes T cytotoxiques se transforment en lymphocytes T effecteurs et mémoire peut être résolue en examinant comment ils sont créés, un processus qui repose sur des instructions génétiques contenues dans la chromatine. La chromatine est composée d’un mélange de code génétique (ADN) qui fonctionne comme des instructions, ainsi que de protéines et d’ARN qui régulent et protègent ces instructions.
Le réarrangement de la chromatine dans une cellule expose ou dissimule différentes sections du code génétique, modifiant à leur tour les instructions disponibles. Une fois les instructions disponibles, des protéines appelées facteurs de transcription déterminent si et à quelle fréquence elles sont lues.
Les chercheurs savaient que la chromatine fonctionne comme un échafaudage, protégeant le code génétique à l’intérieur et le protégeant des facteurs de transcription. Pour que les facteurs de transcription accèdent à ces instructions, ils ont probablement besoin de l’aide du cBAF de remodelage de la chromatine, qui peut signaler aux protéines et à l’ARN de révéler le code génétique des facteurs de transcription.
“Le remodelage de la chromatine est essentiel pour déterminer l’identité des cellules”, déclare le co-premier auteur Bryan McDonald, étudiant diplômé du laboratoire Kaech. “Dans d’autres types de cellules, le complexe de remodelage de la chromatine cBAF était connu pour jouer un rôle majeur dans la différenciation cellulaire. Nous voulions savoir si cBAF était également important pour la différenciation des lymphocytes T cytotoxiques.”
Le complexe cBAF est composé de nombreuses sous-unités, dont ARID1A. Pour explorer le rôle d’ARID1A sur le remodelage de la chromatine dans les lymphocytes T, l’équipe a examiné les lymphocytes T avec et sans sous-unités ARID1A chez la souris. Après une infection virale d’une semaine (pour déclencher la réponse immunitaire des lymphocytes T), les chercheurs ont recherché des changements dans la structure de la chromatine, l’emplacement des protéines et l’accessibilité du code génétique.
“Le paysage de la chromatine a énormément évolué au cours de l’infection”, explique le co-premier auteur Brent Chick, étudiant diplômé du laboratoire Hargreaves. “Les complexes cBAF portant la sous-unité ARID1A ont joué un rôle crucial dans le réarrangement de la chromatine afin que les facteurs de transcription puissent accéder au code génétique qui instruit le développement de différents sous-types de lymphocytes T dotés de fonctions spécialisées.”
Sans ARID1A, les lymphocytes T cytotoxiques ne pourraient pas se transformer en sous-type effecteur à réponse rapide et à courte durée de vie. La perte d’ARID1A n’a pas empêché les lymphocytes T cytotoxiques de se transformer en leur sous-type mémoire à plus longue durée de vie, mais les cellules mémoire fabriquées sans ARID1A n’étaient pas aussi efficaces pour répondre à une réinfection virale. Enfin, la formation de lymphocytes T mémoire qui résident dans des organes, comme les poumons ou l’intestin grêle, dépendait d’ARID1A. Sans ARID1A, les lymphocytes T mémoire résidant dans les tissus ne pourraient pas se développer du tout.
ARID1A était l’acteur clé, comme l’équipe le soupçonnait. Et le mécanisme était maintenant clair – lors d’infections, les complexes cBAF avec ARID1A ouvrent différentes «portes» de la chromatine pour révéler le code génétique aux facteurs de transcription, qui déterminent ensuite le sort des cellules T cytotoxiques. L’établissement de ce nouveau mécanisme ouvre la voie à une enquête sur la façon dont le remodelage de la chromatine, le code génétique et les facteurs de transcription contribuent ensemble à une réponse immunitaire réussie.
“Notre recherche démontre que la suppression d’ARID1A de l’équation de la réponse immunitaire peut considérablement nuire à notre capacité à combattre l’infection”, déclare Hargreaves, auteur co-correspondant et titulaire de la chaire de développement dotée Richard Heyman et Anne Daigle. “J’espère que nos découvertes inspireront de nouvelles questions dans la recherche sur les maladies infectieuses et le cancer – et que nous avons démontré la valeur de poser ces questions en collaboration.”
Ensuite, les scientifiques prévoient d’examiner ce mécanisme à l’aide de lymphocytes T humains. De plus, ils visent à discerner comment les cellules T mémoire sont affectées par ce processus, car ce sont des outils pronostiques précieux pour évaluer les tumeurs humaines.
