Les scientifiques révèlent des changements cellulaires uniques aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer

La plupart des recherches sur la maladie d’Alzheimer sur les tissus cérébraux humains ont porté sur des échantillons post-mortem, ce qui rend difficile pour les scientifiques de discerner les premiers événements dans le cerveau qui auraient pu déclencher l’accumulation de plaques et la mort des neurones. Connaître les changements moléculaires dans les neurones, les cellules gliales et autres cellules cérébrales autour des plaques au cours des premières phases de la maladie pourrait aider les scientifiques à concevoir des traitements qui fonctionnent mieux lorsqu’ils sont administrés tôt.

Or, dans une étude parue dans Cellule, une équipe dirigée par des chercheurs du Broad Institute du MIT et de Harvard a analysé un assemblage d’échantillons rares de tissus cérébraux provenant de 52 patients vivants présentant divers degrés d’autres changements cérébraux liés à la maladie d’Alzheimer, dont 17 individus qui ont ensuite reçu un diagnostic clinique de cette maladie. maladie. Les scientifiques ont identifié une série de changements dans les cellules propres aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer, dont certains n’avaient jamais été observés auparavant dans les études animales.

L’équipe a découvert un bref état d’hyperactivité dans un groupe spécifique de neurones associé à leur mort aux stades ultérieurs de la maladie, ainsi qu’une augmentation des processus inflammatoires dans les cellules immunitaires appelées microglies à mesure que la maladie progressait.

On pense que les neurones produisent la protéine formant des plaques appelée bêta-amyloïde, et les chercheurs en ont trouvé la preuve dans leurs données. Ils ont également découvert pour la première fois qu’un autre type de cellules cérébrales, les oligodendrocytes, qui produisent des gaines isolantes autour des fibres nerveuses du cerveau, pouvaient également contribuer à la formation de plaques. Une meilleure compréhension de la manière dont ces cellules stimulent la croissance des plaques pourrait un jour aider les chercheurs à identifier de nouvelles cibles pour les médicaments contre la maladie d’Alzheimer.

L’étude est le résultat d’une étroite collaboration avec Ville Leinonen, neurochirurgien et professeur de l’Université de Finlande orientale qui a passé plus d’une décennie à collecter et étudier des échantillons de tissus cérébraux provenant de patients ayant subi des interventions chirurgicales de routine pour d’autres affections neurologiques et a accepté de fournir une étude. une petite quantité de tissu cérébral et d’autres échantillons pour la recherche.

“C’était juste une très riche opportunité d’observer le fonctionnement réel des cellules avec un minimum d’artefacts et de voir ce qu’elles font dans le contexte de l’amyloïde”, a déclaré Evan Macosko, auteur principal de l’étude et membre de l’institut du Broad, et professeur agrégé et psychiatre traitant au Massachusetts General Hospital.

Beth Stevens, membre de l’institut au Broad, professeur agrégé à la Harvard Medical School et associée de recherche en neurobiologie au Boston Children’s Hospital, était co-auteur de l’étude.

“Il s’agissait d’une très grande synergie entre le travail informatique, le laboratoire humide et le travail clinique”, a déclaré Tushar Kamath, co-premier auteur de l’étude et titulaire d’un MD/Ph.D. étudiant dans le laboratoire de Macosko au début de l’étude. “Il a fallu une décennie de neurochirurgies, d’implication des patients, d’analyses réfléchies et d’expériences vraiment utiles. Nous n’aurions pas pu réaliser cette étude si aucune de ces choses ne s’était produite.”

Vahid Gazestani, chercheur scientifique dans le laboratoire de Macosko au début de l’étude et maintenant informaticien principal chez Johnson & Johnson, était l’autre co-premier auteur de l’étude.

Un premier aperçu

Les cellules, et en particulier les neurones, changent rapidement après avoir perdu leur apport en oxygène post-mortem, ce qui rend potentiellement difficile pour les scientifiques d’étudier avec précision leur fonctionnement lorsqu’ils examinent simplement des échantillons post-mortem.

Macosko discutait de ces limites avec d’autres chercheurs lors d’une réunion sur les neurosciences il y a cinq ans lorsqu’un collègue lui a suggéré de parler avec Leinonen.

Leinonen étudiait la maladie d’Alzheimer précoce et l’hydrocéphalie à pression normale (NPH), un trouble neurologique caractérisé par un excès de liquide autour du cerveau. Il disposait d’une collection d’échantillons de tissus cérébraux obtenus auprès de patients NPH lors d’opérations chirurgicales de routine visant à réduire l’excès de liquide cérébral. Il avait collecté d’autres échantillons, tels que du liquide céphalo-rachidien, auprès des mêmes patients, et suivi la cohorte au fil du temps, enregistrant des données cliniques, notamment sur le fait que les patients avaient développé ou non la maladie d’Alzheimer.

Macosko savait que les échantillons de ces patients vivants présentaient une rare chance d’observer des cellules exposées aux premiers stades de la pathologie d’Alzheimer.

Au cours des années suivantes, son équipe a utilisé le séquençage d’ARN mononucléaire, qui cartographie l’expression des gènes dans les noyaux cellulaires individuels, pour analyser le tissu cérébral. En recoupant ces données avec les notes cliniques de Leinonen et en intégrant des études post-mortem et sur des souris antérieures sur des cellules uniques, les chercheurs ont identifié des changements clés dans divers types de cellules aux premiers stades de la maladie.

“Ces échantillons nous ont fourni un point d’ancrage de haute qualité pour identifier de manière fiable les types de cellules dans tous les autres ensembles de données”, a déclaré Gazestani. “L’ensemble de cette analyse intégrative était réalisable en raison de la qualité et de la profondeur de l’ensemble de données dont nous disposions.”

Capturer les changements de cellule

Les chercheurs ont longtemps supposé que les neurones produisaient la protéine amyloïde, mais cela a été difficile à prouver dans les tissus humains. Dans la nouvelle étude, l’équipe de Macosko a découvert que les neurones présentaient des signatures d’expression génique associées à la production d’amyloïde. Pour la première fois, ils ont également observé la même signature dans les oligodendrocytes.

“C’est passionnant car il existe de nombreuses façons de faire accumuler de l’amyloïde dans le cerveau dans les études sur la souris, mais nous avons maintenant vu ce qui se passe réellement chez un humain”, a déclaré Macosko.

Les chercheurs ont également observé une population hyperactive de neurones dans la couche supérieure du cerveau. Ce groupe de neurones meurt tôt dans la maladie, et Macosko pense que de futures études pourraient montrer que cette hyperactivité précipite une perte plus répandue de neurones chez les patients.

Enfin, les chercheurs ont identifié des microglies – des cellules qui aident à éliminer le peptide bêta-amyloïde du cerveau – qui fonctionnaient dans deux types différents d’états activés. Certains de ces états n’ont pas été détectés auparavant dans la microglie dans des modèles animaux, bien que les chercheurs aient récemment confirmé plusieurs de ces divers états dans des cellules souches pluripotentes induites.

Dans la présente étude, l’équipe a découvert des cellules dans l’un de ces états dans des tissus provenant à la fois de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et de ceux atteints de la maladie de Parkinson, une découverte qui pourrait fournir des indices sur les similitudes entre ces affections.

À l’avenir, Macosko et Stevens prévoient d’identifier les protéines corrélées à ces états cellulaires dans des paires d’échantillons de sang et de liquide céphalo-rachidien, qui pourraient servir de marqueurs de progression de la maladie. Ils espèrent également que d’autres chercheurs utiliseront leur approche pour analyser ensemble des ensembles de données provenant de différents types d’échantillons et de méthodes de séquençage.

“L’un des plus grands défis dans ce domaine est le fait que chaque ensemble de données est analysé séparément”, a déclaré Macosko. “Nous espérons que cette cohorte pourra être utile comme référence pour que d’autres puissent aligner et intégrer leurs propres données afin qu’il devienne plus facile de comparer et de contraster différentes maladies ou cohortes.”

Les résultats ont déjà fourni un point de départ pour un nouvel effort de recherche coordonné par Stevens, Macosko et les membres du Consortium international neuro-immune, qui rassemble des chercheurs du Broad, de l’Université de Finlande orientale, de l’Université de Stanford et du UK Dementia Research Institute. , et d’autres. La collaboration vise à déterminer comment les interactions neuro-immunes contribuent à la vulnérabilité cellulaire et à la neurodégénérescence dans la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies cérébrales.

“Cette cohorte nous fournit une vérité terrain sur les changements dans les neurones et les cellules gliales dans le cerveau de patients vivants aux premiers stades de progression de la maladie”, a déclaré Stevens. “Cela pourrait conduire à de nouveaux biomarqueurs neuroimmuns et à des améliorations dans la découverte de biomarqueurs dans le sang et le LCR.”