Une étude met en lumière la machinerie cellulaire du vieillissement

• Les cellules de notre corps cessent de se diviser et deviennent sénescentes lorsque les télomères, les extrémités protectrices de leurs chromosomes, s’usent.
• C’est une façon pour le corps d’empêcher les cellules dont l’ADN est endommagé de se répliquer et de se diviser incontrôlées, ce qui pourrait provoquer le cancer.
• Mais l’accumulation constante de ces cellules sénescentes contribue également aux maladies du vieillissement, telles que les maladies cardiovasculaires, le diabète et la démence.
• Une nouvelle étude aide à révéler comment les télomères déclenchent la sénescence cellulaire et provoquent ces maladies liées à l’âge.

Chaque fois qu’une cellule se divise, ses chromosomes – les faisceaux d’ADN qui codent les gènes – deviennent un peu plus courts.

En effet, la machinerie cellulaire pour la duplication de l’ADN ne peut pas copier la molécule jusqu’aux extrémités de chaque brin.

Pour éviter que des informations génétiques vitales ne soient perdues à chaque fois que la cellule se divise, des structures appelées télomères protègent les extrémités des chromosomes.

Ce sont des bandes d’ADN non réutilisables qui ne codent aucune information importante.

Cependant, à chaque division cellulaire, les télomères s’érodent jusqu’à ce qu’ils ne puissent plus protéger le chromosome.

À ce stade, un mécanisme de contrôle entre en jeu et empêche la cellule de se diviser davantage. Bien que la cellule reste vivante et active, elle entre en sénescence.

Au fil du temps, à mesure que les gens vieillissent, le corps accumule ces cellules sénescentes.

L’inconvénient est que les cellules sénescentes favorisent l’inflammation qui, selon les chercheurs, sous-tend de nombreuses maladies du vieillissement, notamment les maladies cardiovasculaires, le diabète et la maladie d’Alzheimer.

Dommage irréparable

Après avoir étudié des cultures de cellules de peau humaine dans leur laboratoire, des chercheurs de l’Université de Montréal à Montréal, au Canada, ont présenté une nouvelle théorie sur la façon dont les cellules deviennent sénescentes.

Leur modèle met à jour la principale théorie de la sénescence, qui propose que les cellules cessent de se diviser simplement parce que leurs télomères deviennent trop courts et ne fonctionnent plus correctement.

Au lieu de cela, les scientifiques affirment que les cellules ne cessent de se diviser qu’après qu’une instabilité chromosomique due à la perte de télomères ait entraîné des dommages génomiques irréparables au cours de la division cellulaire.

« Ce qui est le plus surprenant, c’est qu’avant d’entrer réellement dans la sénescence, les cellules se divisent une dernière fois », explique l’auteur principal et chercheur sur le cancer Francis Rodier, Ph.D.

« En fait, la division cellulaire causée par le dysfonctionnement des télomères est si instable qu’elle finit par créer des défauts génétiques », ajoute-t-il.

En conséquence, les chercheurs pensent que le génome des cellules sénescentes est défectueux.

« Contrairement à ce que l’on croyait, les cellules sénescentes ont un génome anormal, précise le Pr Rodier.

Leur étude paraît dans la revue Nucleic Acids Research.

Vieillissement des cellules de la peau

Selon le modèle établi de la sénescence cellulaire, si un télomère devient défectueux, il active un mécanisme de « réponse aux dommages à l’ADN ».

À son tour, cela active une protéine appelée p53, qui arrête la division cellulaire. La protéine est connue pour jouer un rôle vital dans la suppression de la croissance des tumeurs cancéreuses.

La théorie suggère qu’un seul télomère endommagé devrait être suffisant pour arrêter la division cellulaire.

Cependant, plusieurs groupes de scientifiques ont remarqué que les cellules normales de mammifères peuvent abriter plusieurs télomères endommagés tout en continuant à se diviser.

Pour en savoir plus, le professeur Rodier et ses collègues ont pris une série de photos de cellules cutanées individuelles alors qu’elles se divisaient et devenaient sénescentes.

Ils ont observé qu’au début, des télomères défectueux ne faisaient que ralentir la division cellulaire.

Une cellule n’a cessé de se diviser qu’après que ses chromosomes ont commencé à se coller les uns aux autres, ce que les télomères fonctionnels empêchent généralement de se produire, provoquant des dommages permanents.

Les télomères fonctionnels sont des doubles brins d’ADN, comme le corps principal du chromosome.

Lorsque la cellule se divise, les doubles brins de chaque chromosome se décompressent pour former deux simples brins d’ADN. Ceux-ci s’associent à des blocs de construction d’ADN individuels (ou nucléotides) pour créer deux copies de chaque chromosome, ce qui signifie qu’une copie de chaque chromosome va dans chaque moitié de la cellule en division pour créer deux nouvelles cellules entières.

Les deux chromosomes filles sont appelés chromatides sœurs.

Un télomère cassé, cependant, a une “extrémité libre” collante. Il s’agit d’un simple brin d’ADN qui, comme l’extrémité libre d’un rouleau de ruban adhésif, peut se recroqueviller sur lui-même ou se coller à un autre télomère endommagé.

Les scientifiques ont observé qu’une cellule ne devenait sénescente qu’après la fusion permanente des télomères endommagés de deux chromatides sœurs lors de la division cellulaire.

Peut-on empêcher la sénescence ?

La recherche peut avoir des implications pour la prévention des maladies liées à l’âge.

Dans leur article, les scientifiques concluent :

“Paradoxalement, notre travail révèle que la suppression tumorale associée à la sénescence due au raccourcissement des télomères nécessite une instabilité irréversible du génome au niveau unicellulaire, ce qui suggère que les interventions pour réparer les télomères à l’état pré-sénescent pourraient empêcher la sénescence et l’instabilité du génome.”

Les cellules sénescentes peuvent contribuer à l’inflammation de faible intensité ou « inflammation » qui sous-tend les maladies liées à l’âge.

“Nous pensons que l’instabilité génomique joue un rôle clé dans l’activation de l’inflammation associée à la sénescence”, a déclaré le professeur Rodier à Medical News Today.

“[I]Il est possible que les thérapies visant à protéger les extrémités des télomères avant que les fusions ne se produisent empêchent l’instabilité génomique et la sénescence », a-t-il déclaré.

Cependant, les cellules qui abritent des télomères défectueux qui n’ont pas encore fusionné peuvent avoir d’autres caractéristiques, telles qu’une expression génétique altérée, qui jouent également un rôle dans l’inflammation.

“S’ils le font, une simple correction télomérique pourrait ne pas suffire à les ramener complètement à la normale”, a ajouté le professeur Rodier.

Joachim Lingner, Ph.D., qui dirige un laboratoire à l’Ecole polytechnique fédérale de Lausanne, en Suisse, qui étudie les télomères, a lancé une autre mise en garde.

Le raccourcissement des télomères impose une limite au nombre de fois qu’une cellule peut se diviser.

Les spermatozoïdes et les ovules sont des exceptions à cette règle. Dans ces cas, une enzyme appelée télomérase reconstruit les télomères pour garantir qu’un génome complet et fonctionnel passe à la génération suivante.

Les cellules cancéreuses sont une autre exception et peuvent atteindre « l’immortalité » en activant le gène qui fabrique la télomérase.

“La télomérase est régulée à la hausse dans 90% des tumeurs, étant responsable de l’immortalité du cancer”, a déclaré le professeur Lingner au MNT.

La longueur des télomères d’une personne est également en corrélation positive avec sa probabilité de développer un cancer, a-t-il déclaré.

Ainsi, prévenir le raccourcissement des télomères favoriserait presque certainement le développement du cancer.

« Ainsi, cette stratégie pour contrer les maladies liées à la sénescence serait extrêmement risquée », a conclu le professeur Lingner.