Des scientifiques découvrent qu’une protéine associée aux maladies neurodégénératives est également liée au cancer du cerveau chez l’enfant

Une protéine largement étudiée en raison de son association avec des maladies neurodégénératives telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) est également liée au médulloblastome, un type de cancer du système nerveux central. Le médulloblastome est l’une des tumeurs cérébrales les plus courantes et les plus agressives chez les enfants, provenant de cellules indifférenciées au début du développement neuronal.

Une étude menée par un groupe de scientifiques brésiliens a montré in vitro et in vivo que le gène VAPB est lié à la prolifération cellulaire de ces tumeurs. Un article sur l’étude est publié dans la revue Rapports scientifiques.

La découverte indique un marqueur potentiel de gravité et, après des recherches plus approfondies, une future cible thérapeutique. Le médulloblastome est actuellement traité par une combinaison de chirurgie pour enlever la tumeur et de radiothérapie et/ou de chimiothérapie, qui sont toutes deux agressives et peuvent provoquer des lésions cérébrales durables.

VAPB signifie protéine B/C associée aux protéines membranaires associées aux vésicules. Les protéines membranaires associées aux vésicules (VAMP) sont une famille de protéines qui jouent un rôle crucial dans les processus cellulaires, notamment le métabolisme lipidique et le transport intracellulaire. Ils sont exprimés dans tous les types de cellules mais sont particulièrement présents dans les neurones.

Dans l’étude, une expression élevée du gène VAPB dans le médulloblastome était corrélée à une survie réduite des patients. La prolifération des cellules tumorales nécessite la protéine, et une augmentation exacerbée peut rendre la maladie encore plus agressive. D’un autre côté, l’inactivation (knockout) du VAPB à l’aide de l’édition génique CRISPR/Cas9 a retardé la progression du cycle cellulaire.

“Ces résultats ouvrent de nouvelles pistes pour comprendre les bases moléculaires des maladies neurologiques. La nouveauté majeure de l’étude est le lien entre cette protéine associée à la neurodégénérescence et le développement de la tumeur. Des recherches antérieures ont montré qu’elle était exprimée dans le cancer du sein mais rien n’a été fait. jusqu’à présent, ils ont mis en évidence un lien avec le cancer du système nerveux central”, a déclaré Oswaldo Keith Okamoto, professeur à l’Institut des biosciences de l’Université de São Paulo (IB-USP).

Okamoto est co-auteur correspondant de l’article avec Floris Foijer, professeur à l’Institut européen de recherche sur la biologie du vieillissement de l’Université de Groningue aux Pays-Bas. Il a également été l’un des directeurs de thèse de la première auteure, Amanda Faria Assoni, pendant son doctorat. recherche.

L’étude a été menée au Centre de recherche sur les cellules souches humaines et le génome (HUG-CELL). HUG-CELL est dirigé par Mayana Zatz, professeur à l’IB-USP et également co-auteur de l’article.

“L’expression de cette protéine est réduite dans la SLA, et cette réduction provoque une dégénérescence. D’autre part, nous avons constaté qu’une expression élevée de VAPB dans le médulloblastome était corrélée à une réduction de la survie des patients, et lorsque nous avons supprimé l’expression de la protéine dans les cellules tumorales , le cycle cellulaire a ralenti, mais les cellules ne sont pas mortes.”

“Nous avons fait les premiers pas vers l’identification de certaines des voies altérées par le manque de VAPB, mais nous devons maintenant mieux comprendre quelles voies sont les plus importantes”, a déclaré Assoni à l’Agence FAPESP.

Les statistiques sur le médulloblastome au Brésil sont rares, mais les experts estiment que la guérison n’est pas obtenue dans environ un tiers de tous les cas. Les tumeurs du système nerveux central représentent 20 % des cancers de l’enfant, touchant principalement les enfants âgés de 5 ans ou moins, selon l’Institut national du cancer (INCA).

Dans l’ensemble de la population brésilienne, les nouveaux cas de cancer du système nerveux central devraient atteindre en moyenne 11 490 par an au cours de la période 2023-2025, selon le rapport de l’INCA « Estimativa 2023 : incidência de câncer no Brasil » : 6 110 chez les hommes et 5 380 chez les femmes, correspondant à des taux d’incidence de 5,8 pour 100 000 hommes et de 4,85 pour 100 000 femmes. Dans le monde, le nombre de cas de cancer du système nerveux central s’élève à environ 310 000 par an (1,6 % de tous les cas de cancer).

Techniques avancées

Dans l’étude, les chercheurs ont utilisé des sphéroïdes tumoraux, des modèles tridimensionnels de culture de cellules cancéreuses conçus pour imiter l’environnement in vivo. Les sphéroïdes utilisés dans l’étude provenaient de lignées cellulaires de médulloblastome, y compris une lignée qu’ils ont récemment développée à partir d’un échantillon de tumeur d’un patient. Les contrôles étaient des cellules progénitrices neurales dérivées d’une lignée de cellules souches pluripotentes induites par l’homme (hiPSC).

Les chercheurs ont utilisé le séquençage de l’ARN et l’ingénierie du génome CRISPR pour générer des lignées cellulaires sans VAPB. Des tests in vivo ont été réalisés sur des souris, mais l’étude a également impliqué l’analyse des données cliniques de 632 patients atteints de médulloblastome, notamment concernant l’expression des gènes et les taux de survie, disponibles dans une base de données scientifique.

“Bien que le VAPB ne soit généralement pas lié au cancer, nous avons détecté des altérations de plusieurs voies classiquement étudiées dans les tumeurs dans les cellules knock-out du VAPB. Les mécanismes cellulaires en question sont bien testés et largement utilisés comme marqueurs d’agressivité. À mon avis, cette découverte stimulera la recherche sur d’autres protéines liées à des types de cancer pour lesquels des traitements idéaux n’existent pas encore”, a déclaré Assoni.

Une étude antérieure utilisant des lignées cellulaires cultivées en laboratoire, dirigée par Okamoto et publiée dans la revue Recherche sur le cerveau en 2020, des molécules identifiées, dont la protéine OCT4, pourraient potentiellement servir de biomarqueurs du médulloblastome.

“De nombreux chercheurs étudient le cancer dans le monde entier, mais les tumeurs du système nerveux central sont moins bien étudiées car elles sont plus rares que les autres cancers. Pourtant, elles sont associées à une mortalité élevée, ne disposent pas de nouveaux traitements et sont importantes d’un point de vue clinique. la connaissance des tumeurs du SNC sera très précieuse pour les patients et leurs familles”, a déclaré Okamoto.

Les familles des patients ont créé la Medulloblastoma Initiative en 2021 pour collecter des fonds pour 13 laboratoires de recherche aux États-Unis, au Canada et en Allemagne, connus sous le nom de Cure Group 4 Consortium. Un article co-écrit par les membres du Consortium a été publié dans la revue Nature décrivant une découverte révolutionnaire qui retrace les origines du médulloblastome dans le développement d’un type spécifique de cellule.