Les chercheurs déterminent les mécanismes sous-jacents des troubles héréditaires à l’origine de l’insuffisance médullaire
Une étude internationale menée par des chercheurs de l'Hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) a découvert une cause biologique importante de l'anémie de Fanconi, une maladie héréditaire rare qui conduit presque universellement à une insuffisance médullaire. Les chercheurs ont également confirmé qu’un acide biliaire facilement disponible pourrait aider à corriger certains de ces problèmes biologiques et offrir davantage d’options de traitement potentiel. Les résultats ont été récemment publiés par Communications naturelles.
L'anémie de Fanconi a été découverte il y a près d'un siècle. Au cours de plusieurs décennies d’études, les chercheurs avaient déjà associé l’anémie de Fanconi à des dommages à l’ADN qui altèrent le fonctionnement des cellules souches hématopoïétiques (CSH), responsables du fonctionnement permanent et du renouvellement des cellules sanguines.
Les dommages à l’ADN entraînent la mort cellulaire et finissent par céder la place à une franche insuffisance médullaire. Les cellules souches étant affectées, une greffe de cellules souches est le seul traitement actuellement disponible pour l’anémie de Fanconi. Cependant, tous les patients n’ont pas de donneurs compatibles, et ceux qui en ont peuvent quand même ressentir des effets secondaires du traitement.
Des recherches antérieures du groupe ont révélé que la perte de cellules souches conduisant à l'anémie de Fanconi commence avant la naissance, ce qui rend la biologie sous-jacente à cette maladie très difficile à étudier. À l’aide de modèles murins et d’une combinaison d’autres techniques, les chercheurs ont pu déterminer les événements précédant la naissance qui ont finalement accéléré l’insuffisance médullaire chez ces patients dès le début de l’âge scolaire.
“On pense que l'anémie de Fanconi est un trouble de l'ADN, et ceux qui l'ont étudié se sont concentrés uniquement sur cet aspect”, a déclaré l'auteur principal Peter Kurre, MD, directeur du centre pédiatrique complet d'insuffisance médullaire du CHOP. “Ce que notre recherche démontre pour la première fois, c'est que l'anémie de Fanconi est causée par une accumulation de protéines mal repliées qui empêchent la progression correcte du cycle cellulaire et l'expansion des cellules souches, ce qui conduit à son tour à une insuffisance médullaire rapide après la naissance.”
L'étude a révélé qu'une augmentation des taux de synthèse des protéines dans les CSH fœtales se produit au début de l'anémie de Fanconi. Les protéines sont mal repliées dans les CSH du foie fœtal, ce qui entraîne un stress sur le réticulum endoplasmique, un réseau de tubules dans nos cellules responsable de la production de protéines saines nécessaires à diverses fonctions.
Cette accumulation de protéines mal repliées confère des signaux de stress cellulaire qui ralentissent la progression du cycle cellulaire et l’émergence d’un nombre suffisant de cellules souches, provoquant une insuffisance médullaire rapide au début de la vie.
Forts de ces nouvelles connaissances sur les mécanismes à l’origine de l’anémie de Fanconi, les chercheurs ont ensuite utilisé l’acide tauroursodésoxycholique (TUDCA), un sel biliaire qui a été étudié pour être utilisé dans la prévention et le traitement des calculs biliaires et pour contribuer à réduire les effets secondaires associés à certains troubles inflammatoires. Dans le HSC du modèle animal d’anémie de Fanconi, TUDCA a restauré le repliement correct des protéines.
“Lorsque TDUCA a été administré, nous avons pu confirmer la restauration du repliement ainsi que l'amélioration de la fonction des cellules souches”, a déclaré Narasaiah Kovuru, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire Kurre et premier auteur de l'étude.
Grâce à cette combinaison d’informations, les chercheurs ont déterminé que la dégradation de l’homéostasie des protéines – la régulation appropriée des protéines dans ces cellules – est due à une activité inflammatoire excessive des HSCS dans le foie fœtal, et que l’atténuation de cette activité aide à restaurer les CSH à leur nombre normal.
“La régulation appropriée de la production, du repliement et de la dégradation des protéines ressemble à l'histoire de Boucle d'or et des Trois Ours, dans le sens où trop ou pas assez de protéines est un problème et les niveaux doivent être parfaits pour un bon fonctionnement”, a déclaré Kurre. “Cette étude révèle la direction que devraient prendre nos recherches pour déterminer quels mécanismes sont en jeu qui modifient ces niveaux de protéines et quelles options de traitement alternatives nous pourrions être en mesure de développer pour les patients pour lesquels la transplantation de cellules souches n'est pas une option.”
