Les modifications protéiques s’avèrent être des influenceurs clés dans les maladies neurodégénératives
Les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, représentent un défi de santé important, touchant plus de 50 millions de personnes dans le monde. Une caractéristique commune de ces maladies est l’accumulation d’agrégats de protéines mal repliés dans le cerveau, appelés fibrilles amyloïdes, qui perturbent le fonctionnement normal des cellules et conduisent finalement à la mort cellulaire.
Dans une nouvelle étude, les scientifiques dirigés par Hilal Lashuel à l’EPFL et Matthew R. Pratt à l’USC ont fait des progrès significatifs dans la compréhension de la manière dont les modifications post-traductionnelles (PTM), c’est-à-dire les changements qui surviennent aux protéines après leur synthèse dans la cellule, peuvent influencer la formation et la pathogénicité de ces fibrilles amyloïdes.
Les chercheurs ont étudié la protéine alpha-synucléine, liée à la formation de fibrilles amyloïdes dans la maladie de Parkinson. Les chercheurs ont examiné une modification spécifique subie par la protéine, techniquement connue sous le nom de « β-N-acétylglucosamine liée à l’O » ou O-GlcNAc en abrégé.
O-GlcNAc est une sorte de modification qui ajoute une seule molécule de sucre à des résidus sérine ou thréonine spécifiques dans la protéine, modifiant ainsi sa fonction et ses propriétés. Il a été lié à plusieurs processus biologiques, notamment l’agrégation des protéines et la neurodégénérescence. Il a été démontré que cette modification, notamment sur l’alpha-synucléine, ralentissait l’agrégation amyloïde et potentiellement protégeait les neurones.
Des études antérieures menées par les groupes de Pratt et de Lashuel ont suggéré que l’augmentation de la modification de l’O-GlcNAc pourrait avoir un potentiel thérapeutique dans les premiers stades de la maladie neurodégénérative, en modifiant les propriétés des agrégats de protéines pour empêcher leur ensemencement et leur propagation dans le cerveau, ralentissant potentiellement la progression de la maladie.
Sur cette base, l’équipe a utilisé des méthodes chimiques innovantes pour produire des fibrilles d’alpha-synucléine modifiées, en collaboration avec le groupe de Virginia Lee de l’Université de Pennsylvanie. Ils ont également utilisé des modèles cellulaires et animaux pour étudier comment l’O-GlcNAc affecte les propriétés pathogènes de l’alpha-synucléine et ont travaillé avec le groupe de Lorena Saelices du centre médical UT Southwestern pour observer les fibrilles modifiées par microscopie cryoélectronique.
L’étude a montré que la modification accrue produit des fibrilles présentant des caractéristiques structurelles et biochimiques distinctes. Ces fibrilles aboutissent à une souche de fibrilles amyloïdes avec une capacité considérablement réduite à ensemencer l’agrégation dans les neurones et les modèles animaux de la maladie de Parkinson. Il est intéressant de noter que cette souche de fibrilles peut provoquer une agrégation in vitro, mais pas dans les neurones ni dans les souris vivantes.
“Nos résultats montrent que cet environnement dans la cellule joue un rôle important dans la détermination du pouvoir pathogène de cette protéine”, explique Anne-Laure Mahul, l’une des co-premiers auteurs de l’étude.
L’étude suggère que des modifications telles que l’O-GlcNAc pourraient jouer un rôle dans la modulation du pouvoir pathogène de l’alpha-synucléine, ce qui ouvre de nouvelles voies de recherche et de traitements potentiels. Par exemple, cibler le processus de modification de l’O-GlcNAc pourrait conduire à des thérapies qui modifient la progression de la maladie de Parkinson en influençant la capacité des espèces pathogènes d’alpha-synucléine à se propager à différentes régions du cerveau.
Dans un exposé de recherche connexe rédigé par Natureécrivent les auteurs, “[O]votre travail sur la modification O-GlcNac de [alpha-synuclein] jette un nouvel éclairage sur les déterminants moléculaires de la pathobiologie des fibrilles amyloïdes et fournit de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir la croissance et la propagation de l’amyloïde aux stades précoces et tardifs du développement et de la progression de la maladie.
La recherche est publiée dans la revue Nature Chimique Biologie.
