Les scientifiques utilisent une nouvelle méthode électrique pour observer le “point de basculement” vers la maladie d’Alzheimer
Les scientifiques ne sont pas encore clairs sur la façon dont la protéine tau passe d’une protéine bénigne essentielle au fonctionnement normal de notre cerveau aux enchevêtrements neurofibrillaires toxiques qui sont une signature de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives.
Mais une nouvelle méthode développée par des chercheurs de l’UC Santa Barbara donne la possibilité de contrôler et de suivre en temps réel le processus par lequel cela se produit. La technique utilise une nouvelle utilisation de l’électricité basse tension comme substitut des signaux naturels qui déclenchent le repliement et l’assemblage de la protéine, à la fois pour sa fonction normale dans le cerveau et dans le processus d’emballement conduisant à une maladie souvent mortelle.
« Cette méthode fournit aux scientifiques un nouveau moyen de déclencher et d’observer simultanément les changements dynamiques de la protéine lors de sa transition du bon au mauvais », a déclaré Daniel E. Morse, professeur émérite émérite de biochimie et de génétique moléculaire et auteur principal d’un article qui apparaît dans le Journal de chimie biologique.
“La méthode devrait être largement utile pour identifier les molécules et les conditions qui dirigent différentes trajectoires d’assemblage dans un certain nombre de maladies amyloïdes différentes mais liées”, a déclaré Eloise Masqulier, auteur principal de l’équipe interdisciplinaire d’étudiants, de chercheurs et de professeurs de biologie moléculaire, chimie et l’ingénierie, notamment Esther Taxon, Sheng-Ping Liang, Yahya Al Sabeh, Lior Sepunaru et Michael J. Gordon.
Dans des circonstances normales, tau est une protéine soluble qui commence dans une configuration ouverte et lâche, comme un morceau de ficelle. En réponse à un signal, les protéines tau se replient et s’assemblent progressivement les unes aux autres, leur permettant de se lier à de minuscules structures cylindriques – les microtubules – qui soutiennent la forme des neurones et transportent les nutriments et les molécules à l’intérieur des cellules. Cependant, dans les cas pathologiques, le signal va trop loin, provoquant l’assemblage incontrôlable de la protéine, formant les filaments amyloïdes insolubles qui deviennent des enchevêtrements neurofibrillaires à l’intérieur des neurones, interrompant leur fonction et finissant par les tuer.
En utilisant leur nouvelle méthode avec la partie centrale (un peptide) de tau, les chercheurs ont pu observer et analyser un “point de basculement” critique entre le repliement et l’assemblage normaux et réversibles, et l’assemblage irréversible et pathologique qui sous-tend les maladies tauopathiques et neurodégénératives. Utilisant moins d’un volt de potentiel électrique pour imiter l’hyperphosphorylation (le signal favorisant la maladie), les scientifiques ont déclenché et affiné le repliement du peptide tau dans leurs expériences de laboratoire, en utilisant des méthodes spectroscopiques pour révéler les détails du repliement et de l’assemblage progressif pour former l’amyloïde. -comme des filaments.
Contrairement à d’autres modes d’examen du repliement et de l’assemblage des protéines, tels que la diffraction des rayons X ou la microscopie cryoélectronique qui fournissent des instantanés statiques des processus au fur et à mesure qu’ils se produisent dans le temps, la nouvelle méthode électrochimique permet aux utilisateurs d’observer et d’analyser en continu les détails de la progression, pliage et assemblage dynamiques au fur et à mesure qu’ils se produisent en temps réel, permettant les premières observations directes des premières étapes critiques de ces processus. Aussi contrairement à la plupart des techniques précédemment utilisées pour les études de tau et de son peptide central, parce que le déclencheur électrique imite étroitement le signal de déclenchement naturel, la méthode permet l’observation directe de ces processus sans avoir besoin de molécules « auxiliaires » supplémentaires.
Les auteurs rapportent que la technologie peut également être utilisée comme un outil pour tester et identifier plus rapidement des médicaments et des anticorps potentiellement utiles pour la prévention ou le traitement de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies amyloïdes.
“Parce que nous pouvons activer et affiner le processus à volonté”, a expliqué Morse, “nous pouvons utiliser ce système pour voir quelles molécules pourraient interdire ou bloquer des étapes spécifiques de pliage et d’assemblage.”
