Un candidat-médicament pénétrant dans le cerveau s’est avéré efficace contre les virus mortels de l’encéphalite

Un nouveau composé antiviral conçu et synthétisé par des chercheurs de la faculté de pharmacie de l’Université du Wisconsin à Madison est très efficace chez la souris contre deux types de virus dévastateurs de l’encéphalite nocifs pour l’homme.

Les chercheurs de l’UW-Madison ont développé le composé, une quinazolinone connue sous le nom de BDGR-49, en collaboration avec des virologues cellulaires de l’Université de Louisville et des chercheurs du Centre des sciences de la santé de l’Université du Tennessee qui ont effectué des études d’efficacité animale. L’équipe multidisciplinaire a découvert que le BDGR-49 protège les souris infectées par le virus mortel de l’encéphalite équine orientale (EEEV) ou le virus de l’encéphalite équine vénézuélienne (VEEV).

Les chercheurs ont décrit le BDGR-49 et son efficacité contre les infections mortelles à EEEV ou VEEV dans des modèles murins dans une étude publiée le 12 avril dans Science Médecine translationnelle.

“La collaboration entre les disciplines et les capacités a été la clé de cette découverte”, déclare Jennifer E. Golden, professeure de pharmacie à l’UW-Madison et chimiste médicinale synthétique qui a dirigé l’effort de découverte et d’optimisation. Colleen Jonsson, professeur à l’UTHSC, a testé le composé sur des souris. Donghoon Chung, professeur de microbiologie et d’immunologie au Centre de médecine prédictive de Louisville, a effectué d’autres études de virologie.

L’équipe a découvert que le BDGR-49 inhibait puissamment EEEV et VEEV et était bien toléré chez la souris. Le composé a fourni une protection significative aux animaux infectés par l’EEEV. Pendant ce temps, non seulement il protégeait entièrement les souris infectées par le VEEV, mais il pouvait également être utilisé comme traitement thérapeutique quelques jours après l’infection.

“Nous avions travaillé sur une structure composée différente pendant des années”, explique Golden. “Les composés qui ont émergé de ces travaux antérieurs ont été essentiels pour comprendre comment construire une meilleure classe de composés antiviraux qui fonctionne bien contre le VEEV et l’EEEV, fournissant finalement une feuille de route pour la conception et la découverte du BDGR-49.”

Une caractéristique importante de ce composé antiviral est sa capacité à accéder au cerveau où ces virus causent des dommages, tandis que d’autres attributs critiques incluent sa stabilité, sa puissance et son efficacité améliorées par rapport aux prototypes antérieurs que Golden et ses collaborateurs ont développés. Sur la base d’études de résistance, BDGR-49 empêche efficacement ces virus de se copier, ce qui implique qu’il agit en perturbant la machinerie virale nécessaire à la réplication.

Classés comme alphavirus du Nouveau Monde, les virus de l’encéphalite équine se transmettent par la piqûre d’un moustique et peuvent infecter le cerveau, provoquant des effets neurologiques, des maladies graves et la mort chez l’homme comme chez le cheval. Il n’existe actuellement aucun vaccin ou traitement approuvé par la FDA disponible spécifiquement pour prévenir ou traiter l’infection à alphavirus chez l’homme.

Les symptômes de l’infection par le VEEE comprennent de la fièvre, des maux de tête, des frissons et des vomissements. Une infection grave peut entraîner des convulsions, le coma et la mort. Environ un tiers des personnes qui développent une encéphalite (inflammation du cerveau) à la suite d’une infection par l’EEEV meurent, et bon nombre de celles qui guérissent souffrent d’effets neurologiques permanents.

Bien que les épidémies d’encéphalite équine orientale soient rares, avec une moyenne de 11 cas par an aux États-Unis, en 2019, une épidémie dans neuf États a entraîné 38 cas confirmés, 19 décès et des effets neurologiques chez les survivants.

L’encéphalite équine vénézuélienne a un taux de mortalité beaucoup plus faible de 1 %, mais les épidémies peuvent toucher des milliers de personnes, le plus souvent en Amérique centrale et en Amérique du Sud. Bien que les piqûres d’insectes soient la source typique de ces infections, on craint également que les virus ne soient utilisés comme armes biologiques.

L’équipe développe et optimise des structures chimiques contre le VEEV et l’EEEV depuis plus d’une décennie. Golden, Jonsson et Chung sont co-chercheurs au Center of Excellence for Encephalitic Alphavirus Therapeutics, basé à l’UTHSC. Le centre a été créé pour affiner les propriétés et l’activité des composés à petite molécule à un stade précoce découverts dans le laboratoire Golden et pour les développer en candidats cliniques pour le VEEV et l’EEEV qui pourraient être étudiés chez l’homme.

“Il n’y a pas d’options prophylactiques ou thérapeutiques approuvées dans notre arsenal pour toute infection à alphavirus humain, donc notre objectif est de développer un médicament contre le VEEV et l’EEEV qui soit sûr et efficace chez l’homme”, a déclaré Golden. “Bien qu’il reste encore beaucoup de travail à faire, la découverte du BDGR-49 est une réalisation remarquable pour atteindre cet objectif basé sur les caractéristiques médicamenteuses du composé et sa capacité à empêcher les animaux de mourir de ces infections.”

L’équipe évalue le BDGR-49 dans des études précliniques avancées tout en élargissant la compréhension de ses propriétés antivirales. Comme les virus à ARN tels que EEEV et VEEV sont susceptibles de développer des mutations, ils peuvent potentiellement évoluer vers des versions plus mortelles ou transmissibles sans avertissement, entraînant des infections généralisées.

“Il est essentiel que nous développions ces contre-mesures pour les virus à potentiel pandémique afin de ne pas nous retrouver non préparés à répondre à une épidémie”, a déclaré Golden. “Nous pouvons faire mieux, et nous avons l’intention d’exploiter cette découverte aussi largement que possible en ce qui concerne le VEEV, l’EEEV et d’autres virus préoccupants.”